Cada tableta contiene:

Clortalidona          50 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

Diurético: Hipertensión arterial esencial o nefrogénica o sistolítica aislada, como terapia primaria en combinación con otros agentes antihipertensivos.

Insuficiencia cardiaca crónica estable de grado leve a moderado (clases funcionales II o III). Edema de origen específico. Edema debido a insuficiencia venosa periférica crónica; tratamiento a corto plazo si las medidas físicas no son suficientes. Retención de líquidos en el síndrome premenstrual, solamente si el aumento de peso es el síntoma principal y está bien documentado. Ascitis debido a cirrosis hepática en enfermos estables bajo control estricto. Edema a síndrome nefrótico. Profilaxis contra cálculos recurrentes de oxalato de calcio en pacientes con normocalcemia hipercalciúrica idiopática.

Farmacocinética: Absorción y concentraciones plasmáticas. La biodisponibilidad de una dosis oral de 50 mg de clortalidona es aproximadamente de 64%, el pico de las concentraciones sanguíneas son alcanzadas después de 8 a 12 horas.

Para las dosis de 25 y 50 mg, los valores promedio de Cmáx son de 1.5 mcg/ml (4.4 mcmol/l) y 3.2 mcmol/l, respectivamente. Para dosis superiores a 100 mg hay un incremento proporcional en el ABC.

A dosis diarias repetidas de 50 mg, se consiguen concen­traciones sanguíneas promedio en estado estable de 7.2 mcg/ml (21.2 mcmol/l), medidos al final de la dosis intervalo de las 24 horas, son alcanzados en promedio al cabo de una a dos semanas.

Distribución: En la sangre sólo una pequeña fracción de la clortalidona es libre, debido a la extensiva acumulación en los eritrocitos y la unión a proteínas plasmáticas. Debido a la fijación de gran afinidad de unión a la anhidrasa carbónica de los eritrocitos, sólo 1.4% de una cantidad total de la sangre fue descubierto en plasma a su estado estable durante el tratamiento con dosis de 50 mg. In vitro, la proteína plasmática unida a la clortalidona es aproximadamente de 76% y la principal proteína que se une es la albúmina.

La clortalidona cruza la barrera placentaria y pasa a la leche materna. En madres tratadas con 50 mg de clortalidona al día antes y después del parto, los niveles de clortalidona en la sangre total fetal son aproximadamente 15% de aquellos medidos en la sangre materna. Las concentraciones de clortalidona en el líquido amniótico y la leche materna son aproximadamente de 4% del nivel correspondiente a la sangre materna.

Metabolismo: Su metabolismo y excreción hepática dentro de la bilis, constituye una vía menor de eliminación. Aproximadamente, 70% de la dosis es excretada en un plazo de 120 horas, en la orina y en las heces, principalmente en forma inalterada.

Eliminación: La clortalidona es eliminada de la sangre total y plasma, con una vida de eliminación promedio de 50 horas. La vida media de eliminación no es alterada después de la administración crónica. La mayor parte de
una dosis absorbida de clortalidona es excretada por los riñones, con un promedio de depuración plasmática renal de 60 ml/min.

Grupos de pacientes especiales: La disfunción renal no altera la farmacocinética de la clortalidona, la tasa
de factor limitante en la eliminación del fármaco de la sangre o del plasma, siendo más probablemente la afinidad de la droga a la anhidrasa carbónica de los eritrocitos.
La clortalidona no requiere de ajuste de dosis en pacientes con deterioro de la función renal.

En pacientes ancianos, la eliminación de la clortalidona es más lenta que en adultos jóvenes sanos, aunque la absorción es la misma. Por lo tanto, se recomienda observación médica estricta a pacientes de edad avanzada tratados con clortalidona.

Farmacodinamia: La clortalidona es una benzotia­diazina (tiazida), diurético relacionado con acción de larga duración. La tiazida y los diuréticos tiazídicos actúan primariamente sobre el túbulo renal distal (parte sinuosa), inhibiendo la reabsorción de NaCl^- (por antagonismo del cotransportador de Na⁺, Cl^-) y promoviendo la reabsorción de Ca⁺⁺ (por un mecanismo no conocido). La distribución marcada de Na⁺ y agua al túbulo colector cortical y/o tasa de flujo incrementada permite aumentar la secreción y excreción de K⁺ e H⁺. En personas con función renal normal, la diuresis es inducida después de la administración de tan sólo 12.5 mg de clortalidona. El incremento resultante en la excreción urinaria de sodio y cloruro, y el menos prominente incremento en potasio urinario son dosisdependientes y ocurre tanto en pacientes normales como edematosos. El efecto diurético se instala después de 2 a 3 horas, y alcanza su máximo después de 4 a 24 horas y puede persistir de 2 a 3 días. La diuresis inducida por tiazida inicialmente puede disminuir el volumen plasmático, el gasto cardiaco y la presión sanguínea sis-
témica. El sistema renina-angiotensina-aldosterona puede posiblemente ser activado.

En los individuos hipertensos, la clortalidona reduce lentamente la presión sanguínea elevada. Con la administración continua, los efectos hipotensores se mantienen probablemente debido a la caída en la resistencia periférica; el gasto cardiaco regresa a valores de pretratamiento, el volumen plasmático permanece algo reducido y la actividad de la renina plasmática puede ser elevada.
A la administración crónica, el efecto antihipertensivo de la clortalidona es dosis-dependiente entre 12.5 y
50 mg/día. Elevando dosis superiores a 50 mg se incrementan las complicaciones metabólicas y es raramente de beneficio terapéutico.

Como con otros diuréticos, cuando la clortalidona es administrada como monoterapia, el control de la presión sanguínea es alcanzado en aproximadamente la mitad de los pacientes con hipertensión leve a moderada. En general, los pacientes ancianos y los negros responden bien a los diuréticos administrados con terapia primaria. Los estudios clínicos aleatorizados en ancianos han de­mostrado que el tratamiento de hipertensión o la hipertensión sistólica predominante en ancianos con dosis bajas de diuréticos tiazídicos, incluyendo clortalidona, reduce el stroke cerebrovascular, la enfermedad cardiaca coronaria y la morbilidad cardiovascular.

El tratamiento combinado con otros antihipertensivos potencian los efectos reductores de la presión sanguínea. En una gran proporción, los pacientes que fallaron a responder adecuadamente a la monoterapia, un decremento adicional en la presión sanguínea puede ser así alcanzado, ya que los diuréticos tiazídicos, incluyendo la clortalidona, reducen la excreción de Ca⁺⁺. Éstos han sido usados para prevenir la formación de cálculos renales de oxalato de calcio. Además, la pérdida de hueso en las mujeres ancianas se ha reducido. Se ha descubierto que los diuréticos tiazídicos son útiles en la diabetes insípida.

Hipersensibilidad a la sustancia activa y otros compuestos sulfamídicos. Anuria, insuficiencia renal hepática grave. Hipopotasemia, hiponatremia e hipercalcemia refractarias. Hiperuricemia sintomática (antecedentes de gota o cálculos de ácido úrico) hipertensión durante el embarazo. Aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min. Afecciones con aumento del tamaño de los tumores.

Electrólitos: El tratamiento con diuréticos tiazídicos ha sido asociado con alteraciones electrolíticas como la hipocaliema, hipomagnesemia, hipercalcemia e hiponatremia. La hipocaliemia puede sensibilizar el corazón o exagerar su respuesta a los efectos tóxicos de los digitálicos. Como todos los diuréticos tiazídicos, la excreción de potasio en la orina inducida por HIGROTON 50^® es dependiente de la dosis y varía en extensión de un sujeto a otro. Con 25 a 50 mg/día, el decremento de las concentraciones promedio de potasio sérico es de 0.5 mmol/l.
Para el tratamiento crónico, las concentraciones de potasio sérico deben ser vigiladas al principio de la terapia y después de 3 a 4 semanas. Si el balance de potasio no es afectado por factores adicionales (por ejemplo, vómito o diarrea, cambio en la función renal, etcétera) se debe revisar cada 4 a 6 meses. Si fuera necesario, HIGROTON 50^® puede ser combinado con suplementos de potasio oral o un diurético economizador de potasio (por ejemplo, triamtereno). En los casos de tratamiento combinado, el potasio sérico debe ser vigilado. Si la hipocaliemia está acompañada de signos clínicos (por ejemplo, debilidad muscular, paresias y alteraciones del ECG) se interrumpirá el tratamiento con HIGROTON 50^®. El tratamiento combinado consistente de HIGROTON 50^® y una sal potásica o un diurético economizador de potasio se debe evitar en pacientes que también estén recibiendo inhibidores de la ECA.

La vigilancia de los electrólitos séricos está particularmente indicada en los ancianos, en pacientes con ascitis de-
bido a cirrosis hepática, y en pacientes con edema causado por síndrome nefrótico. Para la última condición, HIGROTON 50^® debe ser usado sólo bajo estricto control de pacientes normocaliémicos con ningún signo de disminución del volumen.

Efectos metabólicos: HIGROTON 50^® puede elevar el nivel de ácido úrico sérico, pero son raramente observados ataques de gota durante el tratamiento crónico. Aunque la tolerancia a la glucosa puede ser afectada adversa­mente, la diabetes mellitus ocurre muy rara vez bajo el tratamiento. Fueron reportados en pacientes duran-
te tratamientos a largo plazo con tiaziadas y diuréticos tiazídicos, un pequeño y parcialmente reversible aumento en la concentración total de colesterol plasmático, triglicéridos o lipoproteínas, colesterol de baja densidad. La relevancia clínica de estos descubrimientos es un tema para debatir. HIGROTON 50^® no debe ser usado como fármaco de primera línea para el tratamiento prolongado de pacientes con diabetes mellitus manifiesta en sujetos que estén recibiendo terapia para la hipercolesterolemia (dieta o tratamiento ­combinado).

Otros efectos: El efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA es potenciado por agentes que incrementan la actividad de la renina plasmática (diuréticos).

Se recomienda que el diurético sea reducido en dosificación o que sea retirado por 2 a 3 días y/o terapia con el inhibidor de la ECA sea iniciado con una dosis baja.

HIGROTON 50^®, como otros diuréticos, puede causar hipoperfusión placentaria. Las tiazidas y diuréticos relacionados entran en la circulación fetal y pueden causar alteraciones electrolíticas. Se ha reportado trombocitopenia neonatal con las tiazidas y diuréticos relacionados. Por lo tanto, HIGROTON 50^® no debe ser usado durante el embarazo, salvo cuando no haya alternativa. La clortalidona pasa a la leche que produce la madre. Por razones de seguridad, se evitará utilizarlo en madres lactando.

Frecuencia estimada: Muy raros < 0.01%; raros de ³ 0.01 a < 0.01%; poco comunes de ³ 0.1 a < 1.0%; comunes de ³ 1 a < 10%; muy comunes ³ 10%.

Electrólitos y alteraciones metabólicas: Muy comunes: principalmente a dosis más altas, hipocaliemia, hiperuciremia y elevación de lípidos sanguíneos. Comu-nes: hiponatremia, hipomagnesemia e hiperglucemia. Raros: hipercalcemia, glucosuria, empeoramiento del estado de diabetes metabólica y gota. Muy raros: alcalosis hipoclorémica.

Piel: Comunes: urticaria y otras formas eruptivas. Raros: fotosensibilización.

Hígado: Raros: ictericia.

Sistema cardiovascular: Comunes: hipotensión ortostática, la cual puede agravarse por el alcohol, los anestésicos o los sedantes. Raros: arritmias cardiacas.

Sistema nervioso central: Comunes: vértigo. Raros: parestesias.

Tracto gastrointestinal: Comunes: pérdida de ­apetito y molestias gastrointestinales menores. Raros: náusea leve y vómito, dolor gástrico, constipación y diarrea. Muy raros: pancreatitis.

Sangre: Raros: trombocitopenia, leucopenia, agranulo­citosis y eosinofilia.

Otros: Comunes: impotencia. Raros: trastorno de la visión. Muy raros: edema pulmonar idiosincrásico (trastornos respiratorios), nefritis intersticial alérgica y vasculitis.

Ya que los diuréticos aumentan los niveles de litio sanguíneo, este último debe ser vigilado en pacientes bajo terapia de litio que estén tomando HIGROTON 50^® al mismo tiempo. Donde el litio ha inducido poliuria, los diuréticos deben ejercer un efecto antidiurético paradójico. Los diuréticos potencian la acción de los derivados del curare y los fármacos ­antihipertensivos (por ejemplo, guanetedina, metildopa, ß-bloqueadores, vasodilatadores, antagonistas de calcio, inhibidores de la ECA ). El efecto hipocaliémico de los diuréticos puede ser incrementado por los corticosteroides ACTH, ß2-agonistas, amfotericina y la carbenoxolona. Puede ser necesario el reajuste de la dosis de insulina y de los agentes antidiabéticos orales.

La hipocaliemia o la hipomagnesemia inducidas por tiazidas pueden favorecer la ocurrencia de arritmias cardiacas inducidas por digital. La administración concomitante de ciertos fármacos antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, indometacina) puede debilitar la actividad diurética y antihipertensiva de los diuréticos. Han habido reportes aislados de un deterioro en la función renal en los pacientes predispuestos.

La administración concurrente con diuréticos tiazídicos puede incrementar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol, incrementar el riesgo de efectos adversos causados por amantadina, resaltando el efecto hiperglucémico del diazóxido, y reducir la excreción renal de los agentes citotóxicos (por ejemplo, ciclo­fosfamida, metotrexato) y potenciar sus efectos mielosupresores.

La biodisponibilidad de los diuréticos tipo tiazida puede ser incrementada por agentes anticolinérgicos (por ejemplo, atropina, biperidina). Aparentemente debido a un decremento en la motilidad gastrointestinal y a la taza de vaciamiento gástrico, la absorción de los diuréticos tiazídicos es deteriorada en presencia de resinas de intercambio aniónico. Puede esperarse un decremento en el efecto farmacológico. La administración de los diuréti­cos tiazídicos con vitamina D o con sales de calcio ­pueden potenciar el incremento en el calcio sérico. El tratamiento concomitante con ciclosporinas puede incrementar el riesgo de hiperuciremia y complicaciones tipo gota.

La fertilidad puede restaurarse si existe infertilidad por hiperprolac­tinemia. No existen reportes de carcinogénesis, mutagénesis ni teratogénesis.

Oral.

Como todos los diuréticos, la terapia debe ser iniciada con la dosis más baja posible. Esta dosis debe ser titulada de acuerdo con la respuesta individual del paciente para ganar el máximo beneficio terapéutico mientras se mantienen los efectos colaterales al mínimo. Una dosis única se recomienda, ya sea diariamente o cada tercer día. El medicamento debe ser tomado en las mañanas con ­alimentos.

Hipertensión: El rango clínicamente útil es de 12.5 a 50 mg/día. Se recomienda iniciar las dosis ya sea con 12.5 ó 25 mg/día. Dosis de 12.5 mg/día, parece ser suficiente para producir el máximo efecto hipotensor en la mayoría de los pacientes. Para una dosis dada, el efecto pleno es alcanzado después de 3 a 4 semanas. Si el decremento en la presión sanguínea parece inadecuado con 25 ó 50 mg/día, se recomienda el tratamiento combinado con otros fármacos antihipertensivos, como los ß-bloqueadores, la reserpina, los inhibi­dores de la ECA.

Falla cardiaca crónica estable (clase funcional II/III): La dosis inicial recomendada es de 25 a 50 mg/día; en casos severos, puede ser incrementada hasta 100 a 200 mg/día. La dosis usual de mantenimiento es la más baja efectiva, por ejemplo 25 a 50 mg, ya sea ­diaria o cada tercer día. Si la respuesta resulta inadecuada, los digitálicos o un inhibidor de la ECA o ambos pueden ser agregados.

Edema de origen específico: La dosis efectiva más baja es para ser identificada por titulación y administrada solamente sobre periodos limitados. Se recomienda que las dosis no deben exceder de 50 mg/día.

Profilaxis contra los cálculos recurrentes de oxa­lato de calcio en la normocalcemia hipercalciúrica: En la mayoría de los casos, la dosis profiláctica óptima es de 25 mg/día. La eficacia no es realzada por las dosis mayores de 50 mg/día.

Niños: La dosis efectiva más baja debe ser usada en los niños. Por ejemplo, han sido utilizadas como dosis inicial de 0.5 a 1 mg/kg/48 horas y como dosis máxima 1.7 mg/kg/48 horas.

Pacientes ancianos y pacientes con deterioro ­renal: La dosis estándar más baja efectiva de HIGROTON 50^® es también recomendada para pacientes con insuficiencia renal leve y para pacientes ancianos. En pacientes ancianos, la eliminación de la clortalidona es más lenta que en los adultos jóvenes sanos, aunque la absorción es la misma. Por lo tanto, está indicada una observación médica cercana cuando se estén tratando pacientes de edad avanzada con la clortalidona.

HIGROTON 50^® y los diuréticos tiazídicos pierden su efecto diurético ­cuando la depuración de creatinina es < 30 ml/min.

En el envenenamiento debido a una sobredosis pueden ocurrir los siguientes signos y síntomas: Vértigo, náuseas, hipovolemia, hipotensión y trastornos electrolíticos asociados con arritmias cardiacas y espasmos musculares.

Tratamiento: Inducción del vómito o lavado gástrico y administración de carbón activado, si el paciente está consciente. Puede ser indicado proporcionar líquidos intrave­nosos y un reemplazo electrolítico.

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Su venta requiere receta médica. No se deje al
alcance de los niños. No se use en el embarazo.
Literatura exclusiva para médicos.

SANDOZ, S. A. de C. V.

a Novartis Company

Reg. Núm. 71381, SSA IV

AEAR-120270/RM2003

HIGROTON 50^® debe ser usado con precaución en pacientes con deterioro de la función hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que cambios menores en el balance líquido y de electrólitos debido a los diuréticos tiazídicos pueden precipitar el coma hepático y especialmente en pacientes con cirrosis hepática. HIGROTON 50^® también debe ser usado con precaución en pacientes con enfermedad renal severa. Las tiazidas pueden precipitar la azoemia en dichos pacientes y los efectos de la administración repetida pueden ser acumulativos.

Efectos sobre la capacidad para conducir vehícu­los y utilizar maquinaria de precisión: HIGROTON 50^® puede deteriorar las reacciones del paciente, especialmente al principio del tratamiento, por ejemplo, cuando conduce u opera maquinaria.